Il y a cinq ans, Carl Johnson a fui la pression de Los Santos, au coeur de San Andreas... une ville déchirée par les gangs, la drogue et la corruption, une ville où les millionnaires et stars de cinéma font tout leur possible pour éviter de croiser les dealers et autres gangsters.

Nous sommes désormais au début des années 90. Carl doit rentrer chez lui. Sa mère a été assassinée, sa famille est brisée et ses amis d'enfance foncent droit dans le mur.

À son retour dans le quartier, des policiers corrompus l'interpellent, l'accusant d'homicide. CJ se retrouve alors embarqué dans un périple à travers tout l'état de San Andreas pour sauver sa famille et reprendre le contrôle de la ville.